В центре сюжета — типичная американская семья Гриффины, члены которой умудряются разбить все возможные стереотипы. Глава семейства Питер — неуклюжий, инфантильный и вечно влипающий в абсурдные ситуации толстяк, который обожает пиво и телевизор. Его жена Лоис — образцовая домохозяйка с терпением святой, но и с тёмными секретами. Их дети: старшая дочь Мег — вечный козёл отпущения, которую все унижают без причины; сын Крис — добродушный, но недалёкий подросток; а также младенец Стьюи — гениальный злодей с британским акцентом, который одержим идеей мирового господства, матрицидом и философскими рассуждениями. И, конечно, Брайан — говорящий пёс-интеллектуал, который курит сигареты, пьёт сухой мартини, считает себя писателем и страдает от экзистенциального кризиса. Разве такое можно назвать отклонением? Это чистый катарсис в каждой серии: социальная сатира, чёрный юмор, циничные отсылки к поп-культуре и беспощадное высмеивание всех и вся.

Таинственный клан во главе с заклятым врагом черепашек — Шреддером — строит коварные планы, а Леонардо, Рафаэль, Микеланджело и Донателло встают у них на пути. Их ждут совершенно неожиданные приключения, которые забросят героев в панцирях за пределы родного города: им предстоит побывать в бездонном космосе, окунуться в эпоху феодальной Японии и даже сразиться с противниками в глубинах киберпространства.